След разделянето на Римската империя в края на IV в. земите на Пловдивска област остават в нейната източна част - Византия. В продължение на повече от три века Филипопол е главен град на провинция Тракия и важна крепост по пътя на непрекъснато нахлуващите на юг от Дунава варварски племена. Най-значими се оказват славянските нашествия, които принуждават император Юстиниан Велики (527-565) да изгради наново 35 от пострадалите крепости в Горнотракийската низина. Възобновена е и крепостта на Филипопол, в която и досега са видни преправките в смесен градеж (опус микстум), характерен с редуването на пояси от камъни и тухли. През 584 г. славяни и авари правят неуспешен опит да превземат Филипопол, но вече е засвидетелствано първото тяхно заселване в Тракия. При император Ираклий (610-641) славяните заливат с множеството си балканските провинции на Византия. Липсват сигурни сведения кои славянски племена се заселват в Пловдивския край. Все пак в църковното предание се съдържат свидетелства за установяването на част от племето драговити на юг от Филипопол и по северните склонове на Родопите. Във Филипополската църковна област, след приемането на християнството от славяните, е обособена епископия, наречена Драговитийска.

Засилва се ролята на Филипопол като важна крепост против варварските нашествия. В началото на VII в. е построена външна крепостна стена, която защитава подножията на Трихълмието от изток и юг. След включването на областта Загоре към България при хан Тервел (701-718) Пловдивска област става арена на вековния сблъсък между Византия и средновековната българска държава.

В средата на VIII в. император Константин V Копроним, за да подсили военната мощ в Тракия, преселил в околностите на Филипопол колонисти от Армения и Сирия. Те били еретици, привърженици на манихейството и павликянството. Това засилило военната отбрана на Тракия, но за векове дълбоко смутило православния християнски мир.

Византийските хронисти отбелязват първото превземане на Филипопол и областта от хан Крум през 812 г. Уплашено от победите на българския владетел, византийското население напуска Филипопол и другите големи градове в Тракия. След като византийците нарушават сключения с хан Омуртаг договор, неговият син хан Маламир (ок. 831-836) навлиза с войските си в Тракия, превзема и трайно включва Пловдив в своите земи. Категорично свидетелство за това е надписът, известен като „Летопис на хан Маламир“ :

„…Баща ми, владетелят Омуртаг, като сключи 30-годишен мир, добре живя с гърците… някога аз добре живях с гърците, а гърците опустошиха страната ми. И владетелят Маламир и кавхана Исбул, като взе войска и боляри, отиде против гърците и завзе крепостта Проват, крепостта Скутарион, крепостта Бурдицо и земята на гърците, воюва с тях и извърши всякакви подвизи и отиде до Филипопол и гърците избягаха…“

Така с напускането на гръцкия гарнизон са избегнати кръвопролитието и разрушаването на града. Археологическите разкопки на цитаделата на Небет тепе откриват предмети от бита на прабългарите от средата на IX в. Изследователите приемат, че Пловдив и областта остават в пределите на България до втората половина на X в.. След обособяването на автокефалната българска църква, една от седемте нейни митрополии е с център Пловдив.

По времето на цар Петър, повлияни силно от ересите в района на Пловдив - павликянството и манихейството, и българите сътворяват свое еретично учение, известно като богомилство.

Оскъдни са сведенията за Пловдив през следващите десетилетия. В края на управлението на цар Петър избухва военен конфликт с Византия, продължен и при неговия наследник Борис II. Пагубна за областта се оказва намесата на руския княз Светослав, който при своя втори поход на юг от Стара планина с тридесетхилядна армия превзема Пловдив и го подлага на разрушение и разграбване.

Хронистът Лъв Дякон в своята „История“ пише: „Разказват, че като превзел Филипопол, той жестоко и безчовечно набил на кол двадесет хиляди души от заловените в града. По този начин уплашил всички противници и ги усмирил. На ромейските пратеници той отговорил гордо и самонадеяно, че не ще остави тази благодатна земя, ако не му заплатят много таланти и не откупят градовете и пленниците, които той е завоювал. В случай, че ромеите не желаят да заплатят това, нека напуснат Европа, която не им принадлежи, и да се преселят в Азия.“

На следващата 971 г. император Йоан Цимисхи присъединява към Византия източнобългарските земи заедно с Пловдив, обособени като отделна тема (област) с името Филипопол. Тя става изходна военна база за походите на Василий II срещу западнобългарската държава на цар Самуил. Според легендата част от ослепените войници на Самуил са заселени след 1018 г. в района на основания тогава Белащински манастир „Св. Георги Победоносец“ на десетина километра южно от Пловдив. Богатата Пловдивска област е дадена като награда на византийския военачалник Никифор Скифий, който нанася решителния удар в гръб при разгрома на Самуиловата войска.

През 1083 г. един от видните византийски военачалници Григорий Бакуриани - „севаст и велик доместик на Запада“, основава Бачковския манастир „Св. Богородица“, който през следващите столетия играе изключителна роля за християнското население в този край.

Краят на XI в. е белязан с масовото въстание на павликяните в Пловдивско. Водени от Травъл, те се укрепяват в крепостта Белятово, на север от Пловдив, и оттук извършват набези против областния град. Срещу тях император Алексий I Комнин издига нова крепост, която носи неговото име - Алексиопол, в района на днешния град Раковски.

В битка срещу въстаниците на Травъл загива и Григорий Бакуриани.

Алексий I Комнин избира Филипопол за своя база в борбата срещу павликянството. Тези събития са описани от неговата дъщеря Ана Комнина в известната „Алексиада“ - животопис на Алексий I. На нея дължим и най-старото средновековно описание на Пловдив и областта.

Византийският писател Теодор Продром по-късно пише: „Наистина възхищавам се и се удивлявам не само на твоите Родопи и извиращите оттам реки, на твоите градове, твоята митрополия и цялата околност, която описваш, не само поради тяхното хубаво разположение или поради плавното течение на реката Хеброс или поради красивите постройки…“

На латинските рицари дължим най-интересните сведения за историята на Пловдив и Пловдивския край в периода на кръстоносните походи. Те се придвижват по известния диагонален път Виа Милитарис, пресичаш полуострова от Белград до Константинопол.

През 1096 г. оттук минават участниците в Първия кръстоносен поход и отбелязват Пловдив сред най-богатите византийски градове „изобилстващи с хляб и вино и всякакви храни“. През 1149 г. рицарите от Втория кръстоносен поход разказват за квартал от заселници търговци французи, немци, ломбардци и др., които оформят в града свое тържище. В Пловдив умира един от най-видните участници в похода - Атребатийският епископ Алвиз и неговият гроб в двора на църквата „Св. Георги“ се прочул с чудеса и изцеления. През 1189 г. оттук минават войските на Третия кръстоносен поход и превземат Пловдив.

През 1204 г. кръстоносците от Четвъртия поход превземат Константинопол и създават своя Латинска империя върху територията на европейските владения на Византия. Пловдивска област и дадена на фландърския рицар Рене дьо Три, който създава Пловдивско херцогство. На 14 април 1205 г. в битката при Одрин латинците претърпяват съкрушително поражение от българската войска начело с цар Калоян. Подкрепен от българското население и пловдивските павликяни, Калоян превзема Пловдив, разправя се жестоко с вероломните гръцки управители на града и присъединява Пловдивска област към своята държава.

През 1208г. в решително сражение на север от Пловдив латинците побеждават българската войска на цар Борил и включват областта отново в пределите на Латинската империя. Едва след битката при Клокотница от 1230 г. цар Иван Асен II присъединява отново Пловдивска област в българските предели.

Свидетелство са Кричимския надпис „На този камък седя Цар Асен, когато завзе Кричим“ и Станимашкият надпис „В годината 1231, индикт IV, Асен от бога въздигнат цар на българите и гърците, както и на останалите страни, постави Алексия севаста и изгради тази крепост“.Става дума за възстановяването на Асеновата крепост, като част от укрепителната система по северните склонове на Родопите.

През средновековието владетелите на Пловдив са се сменяли 15 пъти. При това почти всеки път с огън и меч.

Под османска власт

След победата на турците при Черномен край Одрин през 1371 г. Пловдивският край е завоюван. След упорита съпротива през същата година и Пловдив се предава на Лала Шахинпаша. За да избегне кръвопролитието и разрушаването на града, българският гарнизон се оттегля, а ключовете на крепостта са предадени на пловдивския митрополит. Пловдив, с новото име Филибе, става средище на вилает и заедно с района е обявен за султански хас – лично владение на султана.При междуособиците в началото на XV в. градът е разрушен, а голяма част от жителите са избити и продадени в робство.

От времето на султан Мурад II (1421 – 1451) осезаемо започва да се налага градоустройство от османски тип. В Пловдив на мястото на християнска църква е издигната Улу джумая джамия (главна, петъчна), известна по името на владетеля и като Мурадие. Върху останките на стар манастир край Марица е построена и известната Имарет джамия. Съграден и нов мост на Марица, оформена е главната търговска улица „Узун чаршия", около която по-късно са построени конакът на управителя, странноприемниците „Куршум хан", „Гаваз хан", „Панаир хан", „Караул хан", покритият пазар „Безистена", големите бани „Тахтакаленска", „Чивте", „Хюнкярхамам".

Минаретата на десетки джамии окончателно променят облика на града, който пътешествениците вече наричат „една от перлите на османската империя". Евлия Челеби през 1651 г. определя Пловдив като „най-хубав от всичките десетях големи градове в Европейска Турция".

В града възникват търговски складове, които оформят цяло пазарище на зърнени храни с името Пиринч хамбар (оризови складове).

Пловдив изгражда специфичен етнически модел, в който заедно живеят, произвеждат и търгуват българи, гърци, турци, арменци, както и евреи, които се заселват тук след прогонването им от Испания през XVI в. Благодарение на позициите на Цариградската патриаршия и традициите от Средновековието, водеща роля сред християните в града играят гърците, които обсебват едрата търговия и лихварството и превръщат Пловдив в един от най-значимите центрове на елинизма в Тракия. Така до началото на XIX в. се разгаря процес на засилена елинизация на българите. В Пловдив и областта северно от него остават като заварено население и голям брой павликяни, които през този период се натурализират като българи, а по-късно от края на XVII в. приемат католическото вероизповедание. Така освен в Пловдив се оформят райони с католическо население около днешните селища Раковски и Калояново.

През XVIIIв. Пловдив започва да се оформя като център на изключителен стопански район на основа на овцевъдството в планинските части. Българите от Средногорието заемат водещи позиции в търговията с овце (джелепчийство) и събирането на десятъка от овцете (беглик) и снабдяват центъра на империята – Цариград, с овче месо. Произвежда се огромно количество вълна, която се преработва в планинските села в разпръснати манифактури и на тази база производството на вълнен плат (аба) става най-важният занаят в Пловдив. Пловдивските абаджии предлагат стоката си в Цариград, Бурса, Измир, Диарбекир, Халеб, Дамаск и Калкута. Градът се превръща в най-големия търговски и занаятчийски център на българските земи. Пловдивските търговски къщи имат свои представителства в Цариград, Виена и Манчестър. През 1845 г. фирмата на Гюмюшгердан създава първата текстилна фабрика в Тракия в с. Дермендере (Първенец).